Se sitúa en el Japón antiguo, en una época de rebeldía, guerreros samurais y pueblos separados por miles de kilómetros. Una guerra se desencadena en el campo. El clan Tatara, los fundidores de hierro, empiezan a arrasar los bosques. Entonces el Gran Dios del Bosque, una criatura mítica, concede a los dioses del bosque, que adoptan la forma de gigantescas bestias, el poder para proteger su tierra contra los humanos. En un pueblo lejano de las montañas, muy al norte de Japón, Ashitaka , el último joven guerrero del clan Emishi, a punto de extinguirse, se ve obligado a matar un monstruo para proteger su pueblo.
Al fin, aunque demasiado tarde, descubre que la criatura con forma de jabalí que acaba de matar es uno de los dioses protectores del bosque. Al matar al jabalí demoníaco, cae sobre Ashitaka una maldición, que adopta la forma de una cicatriz torcida en el brazo y que va extendiéndose poco a poco. Ashitaka emprende un viaje hacia las tierras del clan Tatara, donde espera poder comprender el origen de la misteriosa maldición antes de que se cobre su vida. Allí conoce a Lady Eboshi, una gran mujer y una auténtica líder. En el camino, se ve involucrado en una agria lucha entre dos pueblos en desacuerdo y en una pugna de las divinidades del bosque.
En una de estas batallas, Ashitaka conoce a San, La Princesa Mononoke, una joven criada por los lobos y dispuesta a morir para derrotar a los humanos. Contra su voluntad, Ashitaka se ve metido en la lucha entre el hombre y la naturaleza, e intenta convencer a ambas partes para que busquen una solución pacífica, que acabe con el círculo vicioso de matanzas. Lo que quiere encontrar es un terreno neutro, en el cual las criaturas del bosque y los humanos puedan convivir en un mundo pacífico.